弗拉特斯一世将安息人的疆域拓展至亚历山大之门以外，攻占地理位置不明的阿帕梅亚雷吉安纳。在弗拉特斯一世的继承人米特里达梯一世的统治下，帕提亚帝国的疆域扩张至最大，卡图赞将之与阿契美尼德王朝的居鲁士二世作出比较。
狄奥多特二世逝世后，帕提亚帝国与大夏王国的关系转差，米特里达梯一世攻占了欧克拉提德斯一世统治的大夏王国辖下的两个都区。米特里达梯一世将他的视线转向塞琉古帝国，他在前148年或前147年入侵米底亚，并攻占埃克巴坦那，这些地区已经因塞琉古帝国镇压总督提马克斯的叛乱而变得不稳。帕提亚帝国接着征服了美索不达米亚的巴比伦尼亚，米特里达梯一世在前141年于美索不达米亚的塞琉西亚铸造了一些硬币，他又在这里举行了宣誓仪式，以示安息帝权的开始。当米特里达梯一世撤回到希尔卡尼亚的时候，他的军队已经征服了埃利迈利王
国和查拉塞尼王国，并攻占了苏萨。在这个时候，安息人已将他们的疆域向东扩展至南亚次大陆西北部。
赫卡通皮洛斯是帕提亚帝国第一个首都，但是米特里达梯一世在塞琉西亚、埃克巴坦那、泰西封及新建立的城市密特拉达特克尔特都建立了皇宫，帕提亚帝国历代皇帝的陵墓也在这里建造。埃克巴坦那是帕提亚帝国皇室的主要避暑山庄，而泰西封在直到戈塔尔泽斯一世当政时期才成为帝国的官方首都。据布罗修斯所述，泰西封是帕提亚帝国举行加冕典礼的地方。
前142年，塞琉古帝国将军狄奥多特特里丰发动叛乱，使塞琉古人不能立刻对帕提亚帝国采取报复性的军事行动。到前140年，塞琉古帝国皇帝德米特里二世对安息人控制的美索不达米亚地区发动反侵略，塞琉古帝国在初期取得了一些成果，但最终被击败，德米特里二世被俘，并被押至希尔卡尼亚。德米特里二世在那里获得上宾招待，米特里达梯一世更将他的女儿罗多古娜许配给德米特里二世。在米特
里达梯一世统治末年人口达到580万人。
德米特里二世的兄弟安条克七世登基成为塞琉古帝国皇帝，并迎娶了德米特里二世的妻子克娄巴特拉西娅。安条克七世击败了狄奥多特特里丰，又在前130年发兵进攻由帕提亚帝国皇帝弗拉特斯二世（控制的美索不达米亚。帕提亚帝国安插在巴比伦尼亚的统治者在一次民变当中被杀，接着帕提亚帝国将领因达迪斯在大扎卜河沿岸被击败，使安条克七世得以征服巴比伦尼亚和攻占苏萨，他在苏萨铸造了一些硬币。塞琉古帝国的军队进一步逼近米底亚，逼使安息人求和，安条克七世要求帕提亚帝国放弃其领土的控制权或者进献大量钱财并释放德米特里二世，否则拒绝和谈。
帕提亚帝国释放了德米特里二世，并将他护送到叙利亚，但没有答应塞琉古帝国的其他要求。安条克七世的军队耗尽了米底亚郊区的资源，激使当地人在前129年春季公然反抗安条克七世，安条克七世的军队试图镇压叛乱，而帕提亚帝国则乘机肃清了
该地区的敌军，并杀死了安条克七世。帕提亚帝国将安条克七世尸首装进了一个银制的灵柩里，并遣送到叙利亚，安条克七世的儿子塞琉古成为了帕提亚帝国的亲王，而安条克七世的一名女儿则被纳入弗拉特斯二世的后宫里。
安息人收复了西面的失地，东面却有一支部族崛起。居于现今中国西北地区甘肃省的月氏被游牧民族组成的匈奴逐出，月氏只得向西迁移到伊犁河谷，后再次受到乌孙人驱逐，只得南下巴克特里亚，取代了当地的塞克人，塞克人被迫往西迁移，入侵了帕提亚帝国东北边疆地区，使米特里达梯一世在征服了美索不达米亚后回师希尔卡尼亚。
一些塞克人被征召入伍，加入弗拉特斯二世的军队对抗安条克七世，但是部队却赶不上加入战争，弗拉特斯二世于是拒向这些塞克人发放军资，导致塞克人叛变，弗拉特斯二世试图以归顺帕提亚帝国的塞琉古人平定叛乱，但这些塞琉古人却倒戈投向塞克人。弗拉特斯二世率军亲征时阵亡，他被吐火罗人所
杀，后来米特里达梯二世将被塞克人侵占的土地收复。
塞琉古帝国弃守美索不达米亚，帕提亚帝国命令驻守在巴比伦尼亚的希墨罗斯进攻由许斯鲍希尼斯统治的查拉塞尼王国，希墨罗斯战败，巴比伦尼亚在前127年反遭许斯鲍希尼斯入侵，塞琉西亚被攻陷。前122年，米特里达梯二世迫使许斯鲍希尼斯撤退巴比伦尼亚，查拉塞尼王国成为帕提亚帝国的附庸国。前113年，米特里达梯二世进一步向西扩张，攻占杜拉～欧罗普斯，并卷入了与亚美尼亚王国的战争。米特里达梯二世的军队在前97年击败亚美尼亚王国，废黜了亚美尼亚王国国王阿尔塔瓦斯德斯一世，并将他的儿子提格兰作为人质带走，他在后来成为提格兰二世。
控制当今阿富汗、巴基斯坦及印度次大陆西北部的印度—帕提亚王国在前1世纪与帕提亚帝国建立同盟关系。比瓦尔认为这两个国家在政治上互相视为平等。希腊哲学家阿波罗尼厄斯在42年拜访帕提
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