武德元年（618年），唐王李渊在长安称帝，建立唐朝，是为唐高祖。唐高祖与宇文士及有旧交，便派人到黎阳（河南浚县）去见宇文士及。宇文士及暗中派家童前往长安，让来人捎回一个金环。唐高祖大喜，道：“我曾与宇文士及同朝为官。如今献上金环，是表示要来投奔我。”

        九月，宇文化及逃到魏县（河北魏县），部下溃散，兵力逐渐减少。宇文士及力劝兄长投降唐朝，遭到拒绝。宇文士及不愿随行，遂按照封德彝的建议，请求到济北（山东茌平县）征集军粮。不久，宇文化及毒死杨浩，自立为帝，册封宇文士及为蜀王。

        619年（武德二年），宇文化及为河北窦建德擒杀。济北豪族都劝宇文士及征发山东兵马，北击窦建德，夺取河北。宇文士及没有同意，随从封德彝主动投奔长安。唐高祖责备道：“你兄弟当初确定进攻关中的方略。如果击败我们父子，还会放过我们吗？那你现在能到何处安身呢？”

        宇文士及请罪道：“臣罪该万死。但臣从前在涿郡、汾阴宫便曾与陛下密论时局。陛下称帝后，臣便欲投效，并进献金环，希望以此赎罪。”

        唐高祖大笑，对裴寂道：“此人六七年前便与我谈论天下大事，你们都还在他之后。”当时，宇文士及之妹是唐高祖的昭仪，深受宠爱，唐高祖便封他为上仪同。

        620年（武德三年），随秦王李世民平定宋金刚，复封新城县公，迎娶寿光县主为妻，迁秦王府骠骑将军。[

        621年（武德四年），随军平定王世充，擒杀窦建德，因功进爵郢国公，拜中书侍郎。

        625年（武德八年），检校侍中，成为宰相，兼任天策府司马。

        626年（武德九年），李世民发动玄武门之变，成为皇太子，以为太子詹事。不久，李世民继位，是为唐太宗，任命宇文士及为中书令。

        627年（贞观元年），检校凉州都督。当时，突厥数次入侵。宇文士及威惠并施，盛陈兵卫，礼贤下士，深得民心。九月，征为殿中监。不久，因病外放为蒲州刺史。

        后来，唐太宗召宇文士及回朝，任命为右卫大将军。经常召入内宫，半夜方才放出。即使恰逢休沐日，唐太宗也会派人驰马来召。但他生性谨慎，对于在宫中的事情，回家后从不向妻子透漏。唐太宗册封他一子为新城县公。

        担任右卫大将军七年后，再次担任殿中监，加金紫光禄大夫。当他病重时，唐太宗亲自前去探视，流涕不止。

        642年（贞观十六年），宇文士及病逝，追赠左卫大将军、凉州都督，陪葬昭陵，谥号为恭。黄门侍郎刘洎奏道：“士及生活奢侈，不应赐谥为恭。”最终，谥号为纵。

        宇文士及还有一段破镜难圆的故事，只是最后碰了一鼻子的灰。

        窦建德杀死宇文化及时，将南阳公主与宇文士及的儿子宇文禅师一同杀死，南阳公主伤心欲绝，出家为尼。后来，窦建德兵败，宇文士及在洛阳遇到准备前往长安的南阳公主，便请求相见、复合。

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